Pr. Laurent Bertrand
Biologiste cellulaire, directeur de recherche INSERM et directeur de l'équipe "Sénescence, Inflammation et Longévité" à l'INSERM Lyon. Après 3 ans au Buck Institute for Research on Aging en Californie — la référence mondiale de la biologie du vieillissement — aux côtés de la Pre Judith Campisi, il est revenu en France pour y piloter ses propres travaux. En 22 ans de carrière, il a signé plus de 60 publications dans des revues comme Science, Nature Cell Biology et Cell Metabolism. Il est aujourd'hui l'un des pionniers français de la recherche sur les sénolytiques naturels, en particulier la quercétine et la fisétine.
Chaque année, des dizaines de millions de cellules de notre corps entrent dans un état singulier : elles cessent de se diviser, refusent de mourir et se mettent à sécréter un cocktail inflammatoire qui ravage progressivement les tissus environnants. Ce phénomène, appelé sénescence cellulaire, est l’un des mécanismes biologiques les mieux documentés du vieillissement. Il est aussi l’un des plus prometteurs pour qui cherche à comprendre — et peut-être à ralentir — les maladies liées à l’âge. Pour démêler le vrai du faux dans un domaine où la vulgarisation côtoie parfois le marketing, nous avons rencontré le Pr. Laurent Bertrand, directeur d’une équipe INSERM à Lyon entièrement dédiée à cette question. Un chercheur rigoureux, direct, et visiblement passionné par ce qu’il appelle les « cellules zombies » de notre organisme. Il nous explique les mécanismes épigénétiques qui régulent l’expression des gènes au fil du vieillissement, mais aussi les limites réelles de ce que la science peut affirmer aujourd’hui.
Q1 — Qu’est-ce qu’une cellule sénescente et pourquoi représente-t-elle un problème ?
Effervesciences : Le terme « cellule sénescente » revient de plus en plus souvent dans les médias grand public, parfois accompagné de promesses spectaculaires sur la longévité. Mais qu’est-ce qu’une cellule sénescente, au sens biologique précis du terme ?
Pr. Bertrand : C’est une cellule qui a décidé — si l’on peut dire — de ne plus jamais se diviser. Elle a reçu un signal suffisamment fort pour bloquer définitivement son cycle cellulaire, mais elle n’a pas activé le programme de mort cellulaire programmée que l’on appelle l’apoptose. Elle reste là, vivante, métaboliquement active, et c’est précisément ce qui en fait un problème.
La sénescence est déclenchée par différents types de stress : le raccourcissement des télomères — ces petites coiffes protectrices au bout des chromosomes — qui survient naturellement après un certain nombre de divisions cellulaires, mais aussi des dommages à l’ADN, des oncogènes qui s’activent, un stress oxydatif intense. Dans tous ces cas, la cellule enclenche des mécanismes de blocage très puissants, centrés sur deux protéines clés : p16INK4a et p21. Ces inhibiteurs de kinases cycline-dépendantes verrouillent la machinerie du cycle cellulaire. La cellule ne peut plus avancer.
Ce qui rend la situation problématique, c’est que dans un organisme jeune et en bonne santé, le système immunitaire repère et élimine ces cellules sénescentes rapidement. Mais avec l’âge, cette surveillance s’érode. Les cellules s’accumulent. Et chacune d’entre elles devient une minuscule source d’inflammation permanente. C’est là que les vrais problèmes commencent.
Q2 — Le SASP, le cœur du problème
Effervesciences : Vous avez évoqué l’inflammation. C’est là qu’intervient ce que les chercheurs appellent le SASP. Pouvez-vous l’expliquer simplement, sans jargon ?
Pr. Bertrand : Le SASP, c’est le Senescence-Associated Secretory Phenotype, ou en français, le phénotype sécrétoire associé à la sénescence. Derrière ce nom barbare se cache une réalité assez intuitive : quand une cellule entre en sénescence, elle se met à sécréter massivement des molécules dans son environnement immédiat. Des cytokines pro-inflammatoires — IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α — mais aussi des métalloprotéases matricielles qui dégradent la structure des tissus, et toutes sortes de facteurs de croissance.
L’image que j’utilise souvent avec le grand public, c’est celle d’une cellule qui crie. Elle envoie des signaux d’alarme dans toutes les directions pour attirer le système immunitaire, pour signaler qu’elle est en danger ou potentiellement cancéreuse. À court terme, c’est une stratégie parfaitement cohérente. Ce SASP aigu est utile : il favorise la cicatrisation, il supprime les cellules tumorales naissantes, il attire les cellules immunitaires qui vont venir faire le ménage. C’est un mécanisme de défense.
Le problème, c’est que quand ces cellules s’accumulent par millions avec l’âge, leur signal d’alarme collectif devient un bruit de fond inflammatoire permanent. On parle d’inflamm-aging — terme forgé par le biologiste italien Claudio Franceschi. Ce feu de basse intensité, chronique, systémique, est aujourd’hui reconnu comme un moteur majeur des maladies liées à l’âge : athérosclérose, diabète de type 2, Alzheimer, cancers, sarcopénie. Les cellules sénescentes empoisonnent littéralement les tissus voisins — des cellules saines qui, exposées au SASP, peuvent elles-mêmes devenir sénescentes par un effet de contagion que l’on appelle la sénescence paracrine.
Q3 — Pourquoi les cellules sénescentes s’accumulent-elles avec l’âge ?
Effervesciences : Si le système immunitaire est censé éliminer ces cellules, comment expliquer qu’elles s’accumulent à ce point avec l’âge ?
Pr. Bertrand : C’est une question centrale, et la réponse est multifactorielle. Premier facteur : le rythme de production des cellules sénescentes augmente avec l’âge. Les télomères se raccourcissent, les dommages à l’ADN s’accumulent, les mitochondries dysfonctionnent davantage — autant de signaux qui poussent plus de cellules vers la sénescence. Deuxièmement, le système immunitaire lui-même vieillit. Ce phénomène s’appelle l’immunosénescence. Les cellules NK (Natural Killer) et les lymphocytes T, qui sont les principaux soldats chargés d’éliminer les sénescentes, perdent en efficacité. Leur capacité de surveillance décline.
Il y a un troisième facteur, moins intuitif mais fascinant : les cellules sénescentes sont très difficiles à tuer. Elles surexpriment activement des protéines anti-apoptotiques — BCL-2, BCL-XL, AKT, entre autres — comme si elles avaient développé une armure contre leur propre mort. On pense que c’est une adaptation évolutive pour résister aux signaux de mort qui arrivent du système immunitaire, le temps de remplir leur rôle de suppression tumorale. Mais cette armure leur permet aussi de persister bien au-delà de leur utilité.
C’est d’ailleurs ce mécanisme que la sénescence cellulaire est l’un des mécanismes épigénétiques les mieux documentés du vieillissement accéléré dans notre réseau de recherche : la cellule sénescente remodèle son épigénome pour se maintenir dans cet état de façon quasi irréversible, en réprimant les gènes pro-apoptotiques et en activant les gènes de survie.
Q4 — Les sénolytiques : principe et mécanisme
Effervesciences : C’est là qu’intervient le concept de sénolytique. Qu’est-ce qu’un sénolytique, exactement, et comment fonctionne-t-il ?
Pr. Bertrand : Un sénolytique est une molécule qui exploite précisément la vulnérabilité des cellules sénescentes pour les tuer sélectivement, sans toucher les cellules saines. La logique est élégante : puisque les sénescentes surexpriment des protéines anti-apoptotiques pour survivre, il suffit de cibler ces protéines pour les priver de leur armure.
Le premier duo sénolytique validé — découvert en 2015 par le groupe de Jan van Deursen à la Mayo Clinic, puis publié dans Nature Medicine — associe le dasatinib, un médicament de chimiothérapie utilisé contre certaines leucémies, et la quercétine, un flavonoïde végétal largement répandu dans l’alimentation. Le dasatinib cible préférentiellement les cellules sénescentes du tissu adipeux et musculaire, en inhibant des kinases comme ABL et SRC qui maintiennent actifs les réseaux de survie. La quercétine, de son côté, inhibe la voie PI3K et les protéines BCL-2, avec une efficacité particulièrement marquée sur les cellules endothéliales et les macrophages sénescents.
Ce qui est remarquable, c’est que ces deux molécules ont des profils de sélectivité complémentaires. Ensemble, elles couvrent un spectre tissulaire plus large que chacune isolément. Dans les modèles murins, une unique cure de D+Q de 3 jours élimine durablement 20 à 50 % de la charge sénescente dans les tissus ciblés. Les effets persistent plusieurs mois — ce qui suggère que l’on ne fait pas que traiter les symptômes, mais que l’on réduit réellement la source du problème.
Q5 — Quercétine et fisétine : que dit vraiment la science ?
Effervesciences : La quercétine et la fisétine sont aujourd’hui vendues en compléments alimentaires dans de nombreux pays, parfois avec des allégations très agressives sur la longévité. Que dit réellement la science sur leur efficacité comme sénolytiques ?
Pr. Bertrand : Il faut séparer très soigneusement trois niveaux de preuve : in vitro, animal, et humain. In vitro — c’est-à-dire sur des cellules en boîte de Pétri — les données sont solides. La quercétine et la fisétine induisent bien la mort de cellules sénescentes de divers types : fibroblastes, cellules endothéliales, adipocytes, cellules épithéliales. Les mécanismes sont bien caractérisés. C’est incontestable.
Chez l’animal, les résultats sont très encourageants. L’équipe de Baker et van Deursen a montré dès 2011 que l’élimination génétique des cellules sénescentes prolonge l’espérance de vie saine chez des souris à vieillissement accéléré. Plusieurs études publiées depuis 2015 confirment que D+Q réduit les marqueurs systémiques de sénescence et améliore des paramètres fonctionnels — densité osseuse, tolérance au glucose, capacité cardiovasculaire. Pour la fisétine spécifiquement, une étude de 2018 dans EBioMedicine (groupe Kirkland) a montré des effets sénolytiques nets chez des souris âgées, avec une amélioration de la survie et de la mobilité.
Chez l’humain, les données sont beaucoup plus maigres. Le premier essai clinique publíe — Mayo Clinic 2019, EBioMedicine — a inclus 14 patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique, une maladie très liée à la sénescence. Après une cure de 3 semaines de D+Q intermittent, les auteurs ont observé une réduction des marqueurs de sénescence dans le tissu adipeux et une légère amélioration fonctionnelle. C’est prometteur, mais c’est un essai de phase I sur 14 patients sans groupe contrôle. On ne peut pas en tirer de conclusions définitives sur un individu sain de 45 ans qui voudrait prolonger sa vie en bonne santé.
La fisétine a fait l’objet de quelques essais préliminaires, notamment sur des patients atteints d’insuffisance rénale chronique — une pathologie à forte composante sénescente — avec des résultats modestement positifs. Mais là encore, les études rigoureuses, randomisées, contrôlées, à grande échelle, manquent toujours à l’appel en 2026.
Q6 — Approches non pharmacologiques : ce que l’on peut faire sans médicament
Effervesciences : En attendant que les essais cliniques progressent, existe-t-il des approches non pharmacologiques pour réduire la charge sénescente — des leviers que les gens peuvent activer dès aujourd’hui ?
Pr. Bertrand : Absolument, et c’est peut-être la partie de la conversation la plus utile pour vos lecteurs. Plusieurs stratégies de mode de vie ont des effets mesurables sur la sénescence cellulaire, et leur rapport bénéfice/risque est infiniment plus favorable que l’auto-prescription de sénolytiques pharmacologiques.
L’exercice physique, d’abord. De nombreuses études épidémiologiques et interventionnelles montrent que l’activité physique régulière — en particulier l’endurance et la résistance combinées — réduit l’expression de p16INK4a et des marqueurs SASP dans le sang périphérique. Les mécanismes impliquent notamment l’amélioration de la surveillance immunitaire, la réduction du stress oxydatif mitochondrial, et des effets épigénétiques directs sur les gènes de sénescence. Une heure d’activité physique modérée par jour est probablement l’intervention anti-sénescence la mieux documentée dont nous disposons.
La restriction calorique et ses mimétiques — comme la metformine ou le resvératrol — activent des voies métaboliques (AMPK, sirtuines) qui ralentissent le rythme d’entrée en sénescence. Les approches de jeûne intermittent ont également montré des effets sur la clearance des sénescentes via l’autophagie, mécanisme de nettoyage cellulaire qui se renforce pendant les périodes de restriction.
Sur le plan alimentaire, une alimentation riche en polyphénols — légumes et fruits colorés, thé vert, oignons, câpres, fraises — apporte naturellement de la quercétine et de la fisétine à des doses bien inférieures aux protocoles cliniques, mais de façon régulière et probablement efficace sur le long terme. Ce n’est pas spectaculaire, mais c’est cohérent avec les mécanismes biologiques. Les approches de médecine préventive et de soins naturels documentées sur masante-messoins.fr intègrent ces stratégies nutritionnelles anti-âge dans un cadre pratique validé par la recherche.
Enfin — et cela rejoint ce que l’on sait sur les effets du stress chronique — les pratiques psychocorporelles ont un impact documenté sur les marqueurs inflammatoires et la longueur des télomères. Des études sur la méditation, entre autres, suggèrent des effets protecteurs sur ces mécanismes. Les pratiques de développement personnel et l’éveil au vieillissement conscient constituent une piste complémentaire que la science commence seulement à étudier sérieusement.
Q7 — La recherche clinique en 2026 : où en est-on vraiment ?
Effervesciences : Le domaine des sénolytiques est en pleine effervescence — si vous me permettez le jeu de mots. Plusieurs entreprises de biotech ont levé des centaines de millions pour développer ces molécules. Où en est la recherche clinique humaine en 2026 ?
Pr. Bertrand : Le paysage a beaucoup évolué en 3 ans. UNITY Biotechnology, qui était l’acteur le plus médiatisé avec son inhibiteur BCL-XL (UBX0101) pour les douleurs articulaires liées à l’arthrose, a subi un échec cuisant en 2020 quand son essai de phase II n’a pas atteint ses critères d’efficacité primaires. Cela a refroidi les enthousiasmes les plus débridés.
Mais d’autres approches progressent. Les essais MiST (MUSC, University of Texas) sur le duo D+Q continuent dans diverses indications — diabète de type 2, fibrose pulmonaire, insuffisance cardiaque, fragilité chez le sujet âgé. Plusieurs de ces essais de phase II ont maintenant leurs résultats préliminaires, et ils sont globalement positifs sur les biomarqueurs mais hétérogènes sur les critères cliniques durs. C’est-à-dire que l’on réduit bien les marqueurs sanguins de sénescence et d’inflammation, mais l’impact sur la qualité de vie ou la mortalité est difficile à mesurer sur des périodes de 6 à 18 mois.
Ce qui est très actif en ce moment, c’est le développement de sénolytiques de deuxième génération — des molécules plus sélectives, mieux tolérées que le dasatinib. Des inhibiteurs navitoclax (BCL-XL/BCL-2), des peptides sénolytiques comme FOXO4-DRI, des approches CAR-T dirigées contre des antigènes de surface des sénescentes. Ces approches sont encore au stade préclinique pour la plupart, mais elles représentent l’avenir du domaine.
En France, notre équipe INSERM Lyon participe à un consortium européen qui cartographie les marqueurs sanguins de la charge sénescente dans des cohortes de 500 à 1 000 individus. L’objectif est de définir des biomarqueurs cliniquement valides — un vrai test sanguin de la sénescence systémique — avant de pouvoir dessiner des essais cliniques robustes pour la prévention. Nous n’en sommes pas encore là.
Q8 — Risques et effets secondaires : ce que l’on passe sous silence
Effervesciences : La médiatisation des sénolytiques génère une certaine ruée vers des protocoles d’auto-prescription, notamment parmi les communautés de biohacking. Quels sont les risques réels à ne pas minimiser ?
Pr. Bertrand : Cette question me tient particulièrement à cœur, parce que la communication autour des sénolytiques a parfois été irresponsable. Oui, le dasatinib est disponible dans certains pays avec une ordonnance relativement facile à obtenir. Non, il n’est pas anodin de le prendre en dehors d’un protocole clinique encadré.
Premier risque, conceptuel : les cellules sénescentes ne sont pas toutes mauvaises. Elles jouent un rôle actif dans la cicatrisation — les fibroblastes sénescents au bord d’une plaie sont essentiels à la réparation tissulaire. Elles participent à la suppression tumorale en bloquant la prolifération des cellules potentiellement cancéreuses. Elles sont impliquées dans le développement embryonnaire. Une déplétion massive et non contrôlée risque d’affecter ces fonctions protectrices.
Deuxième risque, pratique : le dasatinib est un médicament de chimiothérapie. Ses effets secondaires incluent des épanchements pleuraux, des arythmies cardiaques, une immunosuppression, des interactions médicamenteuses multiples. Même en cure courte, il ne doit pas être pris sans surveillance médicale.
Troisième point que je veux souligner : nous n’avons aucun recul sur les effets à long terme d’une déplétion sénescente répétée chez des individus sains. Les études animales sont rassurantes, mais la biologie du vieillissement humain ne se réduit pas aux souris.
C’est pourquoi le lien entre inflammation chronique intestinale et sénescence cellulaire est un domaine de recherche que je surveille attentivement : il se pourrait que des approches nutritionnelles ciblant le microbiome intestinal — dont le rôle dans l’inflamm-aging est de plus en plus documenté — représentent une voie de modulation plus fine et plus sûre de la sénescence systémique que les sénolytiques pharmacologiques chez des sujets sains.
Q9 — Vrai/Faux : 5 idées reçues sur la sénescence et la longévité
Effervesciences : Pour clore cette interview de façon concrète, je vous propose un format vrai/faux sur 5 idées reçues que vous entendez régulièrement.
Pr. Bertrand : Avec plaisir. Allons-y.
« Les cellules sénescentes sont toujours néfastes. » — FAUX. Comme nous l’avons dit, elles jouent des rôles bénéfiques essentiels à court terme. C’est leur accumulation chronique qui devient problématique. Une cellule sénescente dans un contexte de cicatrisation aiguë est une alliée ; un million de cellules sénescentes persistantes dans le tissu adipeux d’un homme de 65 ans est un problème de santé publique.
« Manger des fraises à haute dose suffit pour bénéficier de la fisétine comme sénolytique. » — FAUX, mais nuancé. Les concentrations de fisétine nécessaires pour induire la sénolysis in vivo sont de l’ordre de 20 mg/kg dans les études murines, ce qui correspond à des doses journalières de l’ordre de 100 à 1 400 mg chez l’humain selon les extrapolations. Une poignée de fraises apporte 0,16 mg de fisétine. L’effet alimentaire est réel mais c’est un effet cumulatif et préventif, pas un effet sénolytique aigu.
« La sénescence est la seule cause du vieillissement. » — FAUX. La sénescence est l’un des neuf hallmarks du vieillissement identifiés par López-Otín et ses collègues en 2013, mis à jour en 2023 avec douze mécanismes. L’inflammation, le dysfonctionnement mitochondrial, l’instabilité génomique, la perte de protéostase, la dérégulation épigénétique — tout cela contribue en parallèle et en interaction.
« Les souris vivent 30 % plus longtemps avec des sénolytiques, donc l’humain aussi. » — AVEC BEAUCOUP DE PRÉCAUTIONS. Les effets chez la souris sont réels, mais la biologie du vieillissement murin diffère substantiellement du vieillissement humain. Les télomères de souris sont bien plus longs que les nôtres ; leur espérance de vie est courte, ce qui rend les effets des interventions plus faciles à mesurer. L’extrapolation à l’humain sur 70, 80, 90 ans de vie est un exercice spéculatif, même si les données mécanistiques sont encourageantes.
« Prendre de la quercétine en complément alimentaire est sans risque. » — GLOBALEMENT VRAI pour des doses modérées, mais pas totalement anodin. La quercétine à des doses alimentaires (jusqu’à 500 mg/jour environ) est considérée comme sûre dans les données disponibles. À des doses très élevées (>1 g/jour), des interactions médicamenteuses avec des anticoagulants et certains substrats du CYP3A4 sont documentées. De plus, la biodisponibilité orale de la quercétine libre est très faible — de l’ordre de 1 à 2 % — ce qui relativise à la fois ses bénéfices et ses risques à des doses standard.
Q10 — Les 3 choses à retenir sur la sénescence cellulaire
Effervesciences : Dernier question, Pr. Bertrand. Si vos lecteurs ne devaient retenir que trois choses de cette conversation, lesquelles choisiriez-vous ?
Pr. Bertrand : J’y ai pensé en vous écoutant formuler les questions, et c’est un exercice qui m’est utile autant qu’à vos lecteurs.
Premier message : la sénescence cellulaire est un mécanisme de défense détourné. Ce n’est pas un accident évolutif, c’est une solution adaptative qui a été sélectionnée parce qu’elle protège contre le cancer à court terme. Le problème, c’est que cette protection a un coût qui se paie à long terme, sur des décennies — un délai que l’évolution n’a pas eu besoin d’optimiser, puisque la survie post-reproductive n’est pas son critère de sélection. Comprendre cette logique aide à ne pas percevoir les cellules sénescentes comme des « ennemis » absolus, mais comme des acteurs ambivalents dont on cherche à gérer la balance.
Deuxième message : les sénolytiques représentent l’une des approches thérapeutiques les plus prometteuses pour les maladies liées à l’âge, mais la science humaine est encore au stade des balbutiements. Les résultats animaux sont solides. Les premières données cliniques sont encourageantes. Mais entre un essai de phase I sur 14 patients et une recommandation de santé publique ou une prescription courante, il y a un écart immense — des décennies de recherche, des milliers de patients, des essais rigoureux. Quiconque vous dit aujourd’hui que « les sénolytiques prolongent la vie humaine » extrapole au-delà de ce que les données permettent.
Troisième message : les leviers de style de vie sont réels, documentés, et accessibles dès aujourd’hui. L’exercice physique régulier, une alimentation riche en polyphénols, la gestion du stress chronique, le sommeil — tout cela agit sur les mécanismes de sénescence de façon convergente, sans les risques d’une intervention pharmacologique non éprouvée. Ce n’est pas aussi spectaculaire qu’une pilule anti-vieillissement, mais c’est ce que la biologie dit réellement. Et dans un domaine où le bruit marketing est assourdissant, la modestie des évidences disponibles est, selon moi, la chose la plus importante à communiquer.
Entretien réalisé à Lyon en juin 2026. Le Pr. Laurent Bertrand dirige l’équipe “Sénescence, Inflammation et Longévité” à l’INSERM Lyon. Ses publications sont accessibles sur PubMed.
