Le campus de l’INRAE à Gif-sur-Yvette s’étend sur une colline boisée de la vallée de Chevreuse, à une vingtaine de kilomètres au sud de Paris. C’est un monde à part : des bâtiments modernes perdus dans le vert, des odeurs de terre et de laboratoire qui se mêlent aux abords des serres expérimentales. Le Dr Élise Marchand nous reçoit dans son bureau du bâtiment Génomique Nutritionnelle — une pièce encombrée de revues scientifiques, de posters de conférences et d’une vieille image en immunohistochimie qui court sur tout un mur, révélant les structures violet et vert de la muqueuse intestinale.
Dix-huit ans qu’elle scrute cet univers microscopique. Après une thèse à Paris-Descartes sur les lymphocytes T intestinaux, elle a rejoint l’Université de Genève pendant quatre ans pour étudier les cellules T régulatrices avec le groupe de Bart Lambrecht. Revenue en France, elle dirige aujourd’hui une unité de vingt chercheurs et ingénieurs entièrement dédiée à la question qui la fascine depuis le début : comment les bactéries de notre intestin façonnent-elles notre immunité ? Elle a publié plus de quarante articles dans les meilleures revues du domaine — Nature Immunology, Immunity, Gut — et elle est connue dans la communauté pour sa façon de refuser systématiquement les raccourcis entre données expérimentales et conclusions cliniques. Pour Effervesciences, c’est précisément ce sérieux que nous sommes venus chercher.
Dr. Élise Marchand
Immunologiste, directrice de recherche INRAE Paris-Saclay. 18 ans de recherche sur l'axe microbiome-immunité intestinale. Gif-sur-Yvette.
Pourquoi l’intestin est-il “le siège de l’immunité” ?
Effervesciences : On entend souvent que l'intestin serait "le siège du système immunitaire", parfois avec le chiffre de 70 %. C'est une affirmation qui circule beaucoup, y compris dans des contextes peu rigoureux. Que recouvre-t-elle exactement sur le plan scientifique ?
Dr. Marchand : Le chiffre de 70 % est une approximation honnête, mais qui mérite d'être contextualisée. Ce qu'on mesure, c'est la proportion de cellules lymphoïdes — c'est-à-dire les cellules du système immunitaire adaptatif — qui résident dans le tissu intestinal ou qui y transitent régulièrement. Quand on fait ce décompte chez l'adulte sain, on arrive effectivement à des estimations entre 60 et 80 % selon les études et les techniques de numération.Pourquoi autant ? Parce que l’intestin est la plus grande surface d’échange entre l’organisme et le monde extérieur. La muqueuse intestinale, si on la dépliait complètement, représente environ 400 m² — soit l’équivalent d’un court de tennis. Et c’est une surface poreuse, traversée en permanence par des molécules alimentaires, des antigènes bactériens, des toxines potentielles. L’organisme a besoin d’un poste avancé immunitaire massif pour surveiller ce flux.
Pour comprendre les fondamentaux du microbiote intestinal et leur rapport à l’immunité, il faut aussi saisir l’ampleur du défi : l’intestin héberge entre 10 et 100 trillions de micro-organismes — la plupart bactériens, mais aussi des archées, des champignons, des virus. Le système immunitaire intestinal doit tolérer ces commensaux inoffensifs — voire bénéfiques — tout en restant alerte aux agents pathogènes. C’est une tâche de discrimination extraordinairement fine, et c’est pour y faire face que toute cette machinerie immunologique s’est concentrée dans l’intestin au cours de l’évolution.
La programmation immunitaire dès la naissance
Effervesciences : Vous parlez de commensaux et de coévolution. Comment ce processus de programmation immunitaire par le microbiome démarre-t-il ? Est-ce que cela commence vraiment dès la naissance ?
Dr. Marchand : Cela commence même avant la naissance — et c'est une découverte relativement récente. Pendant longtemps, on a pensé que l'utérus était un espace stérile et que le microbiome du nourrisson n'existait pas avant l'accouchement. On sait aujourd'hui que ce n'est pas tout à fait exact : le placenta et le liquide amniotique contiennent de petites quantités de micro-organismes, et il semble que cette exposition précoce ait une influence sur le développement immunitaire fœtal, même si les mécanismes restent débattus.Ce qui est incontestable, c’est que la naissance est un événement immunologique majeur. Pendant l’accouchement par voie basse, le nourrisson est colonisé par le microbiome vaginal et fécal de sa mère — principalement des Lactobacillus et des Bifidobacterium. Ces premières bactéries colonisatrices ont un rôle fondateur : elles déclenchent la maturation du système immunitaire intestinal du nouveau-né.
Ce que nous avons montré dans notre laboratoire, et que d’autres équipes ont confirmé, c’est que ces bactéries pionnières activent des récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires — les TLR (Toll-like receptors) et les NLR (NOD-like receptors) — présents sur les cellules épithéliales et dendritiques de l’intestin. Cette activation initiale déclenche une cascade de signalisation qui va, au cours des premières semaines et mois de vie, établir des populations de lymphocytes T régulateurs, calibrer les niveaux basaux de production d’IgA, et paramétrer le seuil d’activation des cellules inflammatoires.
C’est ce qu’on appelle la “fenêtre d’opportunité” immunitaire des 1 000 premiers jours. Les perturbations du microbiome pendant cette période — naissance par césarienne, antibiotiques néonataux, alimentation artificielle — sont associées dans les études épidémiologiques à des risques augmentés d’allergies, d’asthme, de diabète de type 1 et de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin plus tard dans la vie.
GALT, Plaques de Peyer, IgA sécrétoires : les structures de l’immunité intestinale
Effervesciences : Vous mentionnez le GALT. Pour nos lecteurs, ce terme n'est pas forcément familier. Pouvez-vous nous expliquer ce qu'est le GALT, les Plaques de Peyer, et le rôle des IgA sécrétoires ?
Dr. Marchand : Le GALT — pour Gut-Associated Lymphoid Tissue, le tissu lymphoïde associé à l'intestin — est en quelque sorte le quartier général immunitaire de l'intestin. C'est un réseau tissulaire distribué sur toute la longueur du tube digestif, depuis l'amygdale pharyngée jusqu'au rectum, et qui comprend plusieurs types de structures organisées.Les Plaques de Peyer sont les plus connues. Ce sont des amas de follicules lymphoïdes situés dans la paroi de l’intestin grêle, principalement dans l’iléon. Elles fonctionnent comme des ganglions lymphatiques intégrés dans la muqueuse : elles sont couvertes d’un épithélium spécialisé contenant des cellules M, qui capturent les antigènes luminaux et les présentent aux cellules dendritiques et aux lymphocytes B sous-jacents. C’est dans les Plaques de Peyer que se déroulent une grande partie des réponses immunitaires adaptatives intestinales — notamment la production d’anticorps IgA.
Les IgA sécrétoires sont l’anticorps dominant de l’intestin — et de loin. L’organisme produit chaque jour environ 5 à 10 grammes d’IgA sécrétoires intestinales, soit plus que la totalité des autres anticorps réunis. Ce sont des IgA dimériques, associées à une pièce sécrétoire qui les protège de la dégradation par les enzymes digestives. Leur rôle principal est l’exclusion immune : elles se lient aux bactéries, aux toxines et aux virus présents dans la lumière intestinale, empêchant leur adhésion à l’épithélium et leur translocation dans les tissus. C’est une immunité de première ligne, non inflammatoire — une façon de contenir les micro-organismes sans déclencher une réponse immunitaire destructrice.
Il y a aussi les follicules lymphoïdes isolés, disséminés dans tout l’intestin grêle et le côlon, et la lamina propria — la couche de tissu conjonctif sous l’épithélium — qui contient une population dense de plasmocytes producteurs d’IgA, de lymphocytes T effecteurs et régulateurs, de macrophages résidents, et de cellules NK (Natural Killer). C’est un tissu extraordinairement dynamique.
La tolérance orale : un mécanisme d’une précision redoutable
Effervesciences : Vous avez mentionné tout à l'heure la tolérance orale comme un processus central. Pouvez-vous nous expliquer comment ce mécanisme fonctionne — et ce qui se passe quand il déraille ?
Dr. Marchand : La tolérance orale est, à mes yeux, l'un des phénomènes les plus élégants de l'immunologie. Elle résout un paradoxe fondamental : l'intestin est exposé chaque jour à des milliers d'antigènes — protéines alimentaires, fragments de bactéries commensales, molécules fongiques — qui, présentés par n'importe quelle autre voie, déclencheraient une réponse immunitaire vigoureuse. Pourtant, l'intestin sain les ignore. Comment est-ce possible ?La réponse tient à plusieurs mécanismes convergents. Le premier est la présence de cellules dendritiques tolérogènes dans la lamina propria et les Plaques de Peyer. Ces cellules dendritiques particulières — dont la différenciation est en partie pilotée par des métabolites microbiens, notamment les acides rétinoïques produits localement à partir de la vitamine A — ont la propriété d’activer des lymphocytes T naïfs pour en faire non pas des lymphocytes T effecteurs inflammatoires, mais des cellules T régulatrices (Treg) produisant de l’IL-10 et du TGF-β. Ces Treg intestinaux suppriment activement les réponses immunitaires dirigées contre les antigènes alimentaires et commensaux.
Le deuxième mécanisme est la délétion clonale périphérique : certains lymphocytes T qui reconnaissent des antigènes du soi ou alimentaires sont simplement éliminés ou rendus anergiques dans les organes lymphoïdes intestinaux.
Quand ces mécanismes sont défaillants, les conséquences sont sévères. Les allergies alimentaires IgE-médiées — arachides, lait, œuf, crustacés — résultent d’une tolérance orale défaillante avec polarisation Th2 et production d’IgE au lieu d’IgA. Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin — maladie de Crohn, rectocolite hémorragique — impliquent une rupture de tolérance envers les bactéries commensales, avec une réponse Th1/Th17 incontrôlée contre le microbiome résident. Et certaines maladies auto-immunes systémiques sont associées à une “fuite intestinale” — une augmentation de la perméabilité épithéliale qui laisse passer des antigènes bactériens vers la circulation générale, où ils peuvent déclencher des réponses auto-immunes.
Les antibiotiques et la fragilisation de l’immunité intestinale
Effervesciences : Les antibiotiques sont omniprésents dans notre médecine. Qu'est-ce que la recherche dit de leur impact sur l'immunité intestinale — et cet impact est-il réversible ?
Dr. Marchand : C'est une question que j'aborde avec une certaine prudence, parce qu'elle peut nourrir une méfiance injustifiée envers des médicaments qui sauvent des vies. Les antibiotiques sont indispensables. Mais leurs effets sur le microbiome et, par voie de conséquence, sur l'immunité intestinale, sont réels et sous-estimés dans la pratique clinique courante.Une cure d’antibiotiques à large spectre — amoxicilline, céphalosporines, fluoroquinolones — peut réduire la diversité bactérienne intestinale de 30 à 50 % en quelques jours. Ce qui se perd, c’est souvent les espèces les plus spécialisées, les plus lentes à croître, les moins adaptées à la compétition dans un environnement perturbé. Les espèces qui prospèrent après un traitement antibiotique sont souvent les plus généralistes, les moins immunostimulantes.
En termes immunologiques, cela se traduit par plusieurs effets mesurables. La production d’IgA sécrétoires chute — parfois de façon spectaculaire — parce que les stimuli microbiens qui entretiennent les plasmocytes intestinaux disparaissent partiellement. Les populations de Treg intestinaux diminuent. Les cellules innées de type 3 (ILC3), qui jouent un rôle crucial dans le maintien de l’intégrité épithéliale et dans la défense contre les agents pathogènes, perdent une partie de leurs signaux d’activation.
La restauration est incomplète dans beaucoup de cas. Des études longitudinales — notamment des travaux publiés dans Nature par l’équipe d’Eran Segal — montrent que si certaines espèces reviennent rapidement, la diversité totale peut mettre 6 mois à 2 ans à se reconstituer, et que dans environ 20 % des cas, certaines espèces caractéristiques ne réapparaissent plus.
Le message pratique que j’essaie de faire passer : les antibiotiques sont parfois indispensables et leur non-usage peut être dangereux. Mais leur prescription à large spectre pour des infections probablement virales, ou pour des durées supérieures à ce qui est nécessaire, a un coût immunologique réel sur le long terme. C’est un argument supplémentaire — parmi d’autres — pour une prescription raisonnée.
Aliments et pratiques pour soutenir l’immunité intestinale
Effervesciences : C'est la question que tout le monde se pose. Existe-t-il des leviers alimentaires ou des pratiques de vie qui soutiennent réellement l'immunité intestinale ? Avec des preuves solides ?
Dr. Marchand : Oui, et la recherche des dix dernières années a produit suffisamment de données pour se prononcer avec plus de confiance qu'avant — même s'il reste beaucoup d'inconnues.Le levier le mieux documenté est la diversité alimentaire. Une méta-analyse publiée dans Cell Host & Microbe en 2022, portant sur plus de 10 000 individus dans seize pays, établit une corrélation robuste entre la diversité des aliments consommés — en particulier des végétaux — et la diversité du microbiome intestinal. Cette diversité microbienne est elle-même corrélée positivement aux marqueurs d’immunité mucosale et inversement corrélée aux marqueurs d’inflammation systémique.
Les aliments fermentés et leurs effets sur le microbiome constituent le deuxième levier. L’étude de Justin Sonnenburg à Stanford, publiée dans Cell en 2021, est la plus convaincante à ce jour : comparant un régime riche en fibres à un régime riche en aliments fermentés sur 17 semaines, elle montre que seul le régime fermenté augmente significativement la diversité microbienne et diminue les marqueurs inflammatoires circulants — 19 sur les 39 protéines inflammatoires mesurées réduites significativement. Yaourt, kéfir, choucroute, kimchi, kombucha : les effets sont cohérents à travers ces différents aliments.
Les prébiotiques — fibres non digestibles fermentescibles comme l’inuline, les fructo-oligosaccharides, l’amidon résistant — ont un rôle important de nourrissage des populations bactériennes bénéfiques déjà présentes. Ils favorisent la production d’acides gras à chaîne courte (AGCC) — butyrate, propionate, acétate — qui ont des effets directs et bien documentés sur l’épithélium intestinal, les Treg et la production d’IgA.
La vitamine D mérite une mention spéciale. Ses récepteurs sont présents sur presque tous les types cellulaires du GALT. Une carence en vitamine D — extrêmement fréquente en Europe, particulièrement entre octobre et avril — est associée à une production réduite d’IgA sécrétoires et à une moindre induction des Treg intestinaux. La supplémentation à des doses adéquates (2 000 à 4 000 UI par jour selon le statut basal) est l’une des interventions dont l’impact sur l’immunité mucosale est le mieux documenté. Pour une approche pratique de la micronutrition et des soins naturels soutenant l’immunité, masante-messoins.fr propose des ressources sur les protocoles validés par la recherche contemporaine.
L’axe intestin-cerveau et son influence sur l’immunité
Effervesciences : On parle de plus en plus de l'axe intestin-cerveau. En quoi cela concerne-t-il aussi la réponse immunitaire ?
Dr. Marchand : C'est le domaine de recherche qui m'anime le plus en ce moment, parce qu'il est au carrefour de trois disciplines qui se parlaient peu il y a encore dix ans : l'immunologie, les neurosciences et la microbiologie. Et les connexions qu'on y découvre sont proprement stupéfiantes.Le microbiome intestinal communique avec le cerveau par plusieurs voies. La voie vagale est la plus directe : le nerf vague innerve l’intestin jusqu’au niveau du côlon transverse et transporte des signaux du tube digestif vers le tronc cérébral en moins de 100 millisecondes. Des bactéries comme Lactobacillus rhamnosus activent des neurones afférents vagaux intestinaux qui modulent directement les niveaux de GABA dans le cortex préfrontal et l’hippocampe — ce qui a des effets sur l’anxiété, la réponse au stress et le comportement.
La voie humorale est plus lente mais tout aussi importante. Le microbiome produit des centaines de métabolites qui passent dans la circulation générale : les AGCC bien sûr, mais aussi des précurseurs de neurotransmetteurs. Environ 90 % de la sérotonine circulante est produite dans l’intestin, par les cellules entérochromaffines sous l’influence du microbiome. Le tryptophane bactérien est un précurseur de la sérotonine et de la mélatonine. Le GABA peut être synthétisé directement par certains Lactobacillus.
L’impact immunologique de cette boucle est bidirectionnel. D’un côté, un microbiome sain, qui produit ces métabolites neuroactifs, contribue à maintenir un axe HPA équilibré — et un cortisol basal modéré est favorable à l’immunité mucosale. De l’autre, le stress psychologique chronique, via l’élévation du cortisol et l’activation du système nerveux sympathique, modifie directement la composition du microbiome intestinal en quelques jours, favorisant les espèces pro-inflammatoires et réduisant les populations de Bifidobacterium et de Lactobacillus.
Des études récentes — notamment publiées dans Nature Mental Health — associent des compositions microbiomes spécifiques à la dépression majeure et aux troubles anxieux, avec des effets observables même après contrôle des facteurs alimentaires et socio-économiques. La pratique de la pleine conscience et son effet sur l’axe intestin-cerveau est d’ailleurs un sujet de plus en plus étudié dans ce contexte : des interventions de 8 semaines montrent des effets mesurables sur la composition microbienne, probablement via la réduction du cortisol et du tonus sympathique. Cette même logique de boucles bidirectionnelles s’applique à l’axe intestin-peau : le microbiote cutané et ses interactions avec le microbiome intestinal constituent un domaine en pleine expansion, avec des implications directes pour les maladies dermatologiques inflammatoires comme l’eczéma, le psoriasis et l’acné.
Les avancées récentes qui ont surpris la communauté scientifique
Effervesciences : Votre domaine est en ébullition permanente. Quelles découvertes récentes vous ont personnellement surprise — ou ont changé la façon dont vous pensez à ce champ ?
Dr. Marchand : Plusieurs résultats récents ont provoqué de véritables changements de paradigme dans notre communauté.Le premier est la découverte du rôle des phages — les virus qui infectent les bactéries — dans la modulation de l’immunité intestinale. Pendant longtemps, le virome intestinal était considéré comme un passager silencieux. On sait maintenant que le virome fécal humain contient des centaines de milliers d’espèces de phages, et que sa composition est corrélée à certaines pathologies — notamment les MICI — de façon aussi robuste que le microbiome bactérien. Des phages spécifiques semblent directement stimuler des réponses immunitaires des cellules dendritiques intestinales, indépendamment de leur effet sur les bactéries hôtes. C’est une couche de complexité que nous n’avons commencé à explorer que très récemment.
Le deuxième est l’implication des ILC3 dans la régulation de la plasticité des cellules épithéliales. Les ILC3 — Innate Lymphoid Cells de type 3 — produisent de l’IL-22, une cytokine qui stimule la production de peptides antimicrobiens et renforce la barrière épithéliale. Ce qu’on vient de comprendre, c’est que cette signalisation IL-22 régule aussi la composition des couches cellulaires épithéliales elles-mêmes — la proportion de cellules caliciformes productrices de mucus, de cellules de Paneth productrices d’antimicrobiens, de cellules entéroendocrines. Le microbiome, via les ILC3, façonne donc littéralement la structure de l’épithélium intestinal en temps réel.
Le troisième — et peut-être le plus important pour ses implications thérapeutiques — est la démonstration que les AGCC, et le butyrate en particulier, ont des effets épigénétiques directs sur les cellules T. Le butyrate est un inhibiteur des histones déacétylases (HDAC) : il maintient la chromatine dans un état d’ouverture qui favorise l’expression des gènes de la tolérance immunitaire. C’est un lien direct entre métabolisme microbien et épigénome immunitaire — exactement au carrefour entre les travaux sur les superaliments validés par la science et la recherche fondamentale en immunologie moléculaire.
5 idées reçues sur le microbiome et l’immunité
1. “Manger beaucoup de yaourt suffit à renforcer son système immunitaire.”
Exagéré. Les yaourts contiennent des Lactobacillus vivants, mais leur transit dans l’intestin est transitoire : la plupart des souches ne s’établissent pas durablement dans le microbiome résident. Leur effet est réel mais limité — ils contribuent à la diversité microbienne transitoire, produisent des métabolites bénéfiques pendant leur passage, et peuvent atténuer la réponse immunitaire à certains pathogènes. Mais “renforcer l’immunité” de façon globale est une formulation bien trop large pour ce que les données permettent de dire.
2. “Le microbiome est stable tout au long de la vie adulte.”
Faux. La composition du microbiome varie quotidiennement en réponse à l’alimentation, au stress, au sommeil, à l’activité physique, aux traitements médicamenteux. On observe aussi des modifications systématiques avec l’âge : après 65 ans, la diversité microbienne tend à diminuer, les populations de Clostridiales bénéfiques régressent, et les espèces pro-inflammatoires augmentent — un profil associé à l’immunosénescence et à la fragilité.
3. “Les probiotiques vendus en pharmacie colonisent durablement l’intestin.”
Généralement faux. La grande majorité des souches probiotiques commerciales — même à haute dose — ne s’établissent pas de façon permanente dans l’intestin d’un adulte sain dont le microbiome résident est intact. Elles exercent leurs effets de façon transitoire pendant leur passage. Les exceptions : les probiotiques peuvent coloniser efficacement un intestin appauvri par des antibiotiques, ou un nourrisson dont le microbiome n’est pas encore établi.
4. “Un intestin perméable est toujours pathologique.”
Nuancé. Un certain degré de perméabilité intestinale est physiologique et nécessaire : c’est ce qui permet l’absorption des nutriments. Ce qu’on appelle le “leaky gut” dans les contextes pathologiques désigne une perméabilité anormalement élevée des jonctions serrées entre cellules épithéliales, qui laisse passer des fragments bactériens vers la lamina propria et la circulation générale. Mais ce phénomène est difficile à mesurer en routine clinique, et le terme est souvent utilisé de façon abusive dans des contextes de médecine alternative pour justifier des régimes ou des suppléments sans preuves suffisantes.
5. “Un microbiome diversifié est toujours un microbiome sain.”
Vrai en général, mais ce n’est pas la seule mesure qui compte. La diversité alpha (richesse en espèces au sein d’un individu) est effectivement l’un des indicateurs les plus robustes de santé intestinale. Mais la composition compte autant que la diversité. Un microbiome très diversifié qui contiendrait des proportions élevées d’espèces pro-inflammatoires ou d’agents pathogènes opportunistes ne serait pas nécessairement protecteur. Ce sont la diversité et la composition fonctionnelle ensemble — notamment la capacité à produire des AGCC et à maintenir un épithélium intègre — qui définissent un microbiome immunologiquement favorable.
Les 3 choses à retenir sur l’immunité intestinale
Effervesciences : Pour conclure, si vous deviez donner à nos lecteurs trois idées essentielles à retenir de cette conversation, lesquelles seraient-elles ?
Dr. Marchand : Je les formulerais ainsi.La première : l’immunité intestinale est une relation, pas un organe. On a tendance à parler du système immunitaire comme d’un objet fixe qu’il suffirait d‘“entretenir” ou de “booster”. En réalité, l’immunité intestinale est le produit d’un dialogue constant entre les cellules de la muqueuse, le microbiome, le système nerveux entérique et les métabolites qui circulent entre eux. Perturber n’importe quel acteur de ce dialogue — que ce soit par une alimentation appauvrie, un stress chronique ou une antibiothérapie répétée — a des répercussions sur l’ensemble du réseau.
La deuxième : les 1 000 premiers jours sont d’une importance disproportionnée. La programmation immunitaire qui se déroule de la naissance aux 2-3 ans d’un enfant a des effets qui se mesurent encore à l’âge adulte. Cela ne signifie pas que tout est joué à cet âge — la plasticité du système immunitaire intestinal existe tout au long de la vie — mais que les perturbations précoces du microbiome ont une résonance long terme qu’on n’a commencé à quantifier que récemment.
La troisième : les leviers alimentaires existent, mais ils opèrent dans la durée. La recherche ne valide pas les raccourcis — pas de pilule, pas de superaliment, pas de protocole miracle qui “répare” l’immunité intestinale en quelques semaines. Ce qui fonctionne, c’est la constance sur des mois et des années : diversité végétale au quotidien, aliments fermentés réguliers, fibres prébiotiques, vitamine D à niveau suffisant. Ce sont des leviers modestes mais réels, dont l’impact cumulé sur des années est, lui, substantiel.